生物学

次世代抗CTLA-4抗体開発競争の最前線

現代のがん治療は、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の登場によって革命的な変化を遂げました。この治療法は、私たちの体内に本来備わっている免疫システム、特にがん細胞を攻撃する能力を持つT細胞の力を解き放つという画期的な概念に基づいています 1。従来のがん治療が、薬剤や放射線でがん細胞を直接破壊することを目指していたのに対し、免疫療法は免疫系のブレーキを解除することで、免疫細胞自身ががんを異物として認識し、排除するように促します 3。この分野で歴史的な第一歩を印したのが、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4、すなわちCTLA−4を標的とする治療法でした。CTLA−4は、免疫応答を抑制する役割を持つ分子であり、世界で初めて治療標的として同定された免疫チェックポイントです 4。

このCTLA−4の働きを阻害する最初の抗体医薬品であるイピリムマブは、一部のがん患者さんにおいて、これまで見られなかったような長期間にわたる生存効果をもたらし、がん治療に新たな希望の光を灯しました 6。しかし、この強力な治療法には大きな代償が伴いました。それは、免疫関連有害事象（irAE）と呼ばれる特有の副作用です。

CTLA−4は、がん細胞に対する免疫応答だけでなく、自己の正常な細胞に対する攻撃を抑えるという、自己寛容の維持にも不可欠な役割を担っています。そのため、CTLA−4の機能を全身で阻害すると、免疫系が暴走し、自己の正常な組織を攻撃してしまうのです 3。この結果、皮膚、消化管、内分泌器官など、全身の様々な臓器に炎症性の副作用が引き起こされ、時には生命を脅かすほど重篤になることもあります。この深刻な副作用が、抗CTLA−4抗体の投与量や使用期間を制限し、その治療効果を最大限に引き出す上での大きな障壁、すなわち狭い治療域という課題を生み出しています 9。

この根本的な問題を解決するため、世界中の研究者や製薬企業は、次世代の抗CTLA−4抗体の開発に凌ぎを削っています。その中心的な戦略が「条件付き活性化」という考え方です。これは、抗体医薬品を一種の「プロドラッグ」として設計し、体内では不活性な状態を保ちながら、がんが存在する場所、すなわち腫瘍微小環境（TME）に到達したときにだけ活性化するように工夫するアプローチです 10。TMEは、正常な組織とは異なる特有の生化学的特徴を持っています。この特異性を「鍵」として利用し、抗体を「鍵穴」のように設計することで、抗体の作用を腫瘍組織に限定し、全身性の副作用を劇的に低減させることが期待されています。現在、この条件付き活性化を実現するために、いくつかの独創的な技術が開発され、臨床試験の段階に進んでいます。本報告書では、この次世代抗CTLA−4抗体開発の最前線に焦点を当て、特に有望視されている三つの戦略、すなわち腫瘍周辺に豊富に存在するアデノシン三リン酸（ATP）を利用する戦略、腫瘍の酸性環境を利用する戦略、そして腫瘍特異的なタンパク質分解酵素（プロテアーゼ）を利用する戦略について、その科学的根拠から臨床開発の現状までを詳細に解説し、どの技術が未来のがん治療を制する可能性があるのかを考察します。

がん免疫のブレーキ「CTLA-4」の役割

がん免疫療法の核心を理解するためには、まず免疫システムがどのようにして「自己」と「非自己」を区別し、攻撃のオン・オフを切り替えているのかを知る必要があります。その主役となるのがT細胞です。T細胞が活性化し、異物を攻撃するためには、二つの異なるシグナルが必要であるとされています。これを「二シグナルモデル」と呼びます 15。第一のシグナルは、T細胞の表面にあるT細胞受容体（TCR）が、抗原提示細胞（APC）の表面にある主要組織適合遺伝子複合体（MHC）によって提示された異物（抗原）の断片を特異的に認識することによって生じます 1。しかし、このシグナルだけではT細胞は完全には活性化しません。

完全な活性化には、第二のシグナル、すなわち「共刺激シグナル」が不可欠です。このシグナルは、T細胞表面のCD28という分子が、APC表面のB7というリガンド（具体的にはCD80とCD86）と結合することによって伝達されます 15。この二つのシグナルが揃って初めて、T細胞は増殖し、サイトカインを放出して、がん細胞のような標的を効率的に攻撃する能力を獲得するのです 18。

ここで登場するのが、本報告書の中心テーマであるCTLA−4です。CTLA−4（CD152としても知られる）は、活性化したT細胞の表面に現れるタンパク質で、免疫応答に強力なブレーキをかける役割を持っています 19。そのメカニズムは非常に巧みです。

CTLA−4は、共刺激分子であるCD28と非常によく似た構造を持ち、CD28と同じくAPC上のB7リガンドに結合します。しかし、その結合親和性はCD28よりもはるかに高く、数十倍から数百倍も強い力でB7に結合します 15。このため、T細胞が活性化してCTLA−4を発現し始めると、CTLA−4はCD28からB7リガンドを奪い取ってしまいます。そして、CTLA−4とB7の結合は、T細胞に活性化とは逆の、抑制性のシグナルを送り込み、T細胞の増殖や機能を停止させるのです 15。これが、CTLA−4が「免疫のブレーキ」と呼ばれる所以です。

このブレーキ機能は、私たちの体にとって極めて重要です。免疫系が過剰に反応して自己の正常な組織を攻撃してしまう自己免疫疾患を防ぐために、このCTLA−4による抑制機構が働いています。これを末梢性免疫寛容と呼びます 23。特に、制御性T細胞（Treg）と呼ばれる特殊なT細胞集団は、恒常的に高レベルのCTLA−4を発現しており、自己反応性のT細胞の活動を常に監視し、抑制する役割を担っています 15。

抗CTLA−4抗体によるがん免疫療法は、このブレーキ機能を標的とします。抗体がCTLA−4に結合し、B7リガンドとの結合を物理的に妨げることで、抑制シグナルの伝達を遮断します 1。その結果、CD28がB7リガンドと結合しやすくなり、共刺激シグナルが優位となって、がん細胞に対するT細胞の攻撃が再開・増強されるのです 5。

しかし、近年の研究により、抗CTLA−4抗体の作用機序は、単なるシグナル遮断にとどまらない、より洗練されたものであることが明らかになってきました。特に重要なのが、腫瘍内に浸潤しているTregの除去です。Tregは腫瘍の免疫逃避において中心的な役割を果たしており、その表面にはCTLA−4が豊富に存在します 22。抗CTLA−4抗体は、そのFc領域と呼ばれる部分を介して、ナチュラルキラー（NK）細胞やマクロファージといった免疫細胞を引き寄せることができます。そして、これらの免疫細胞が、抗体が結合したTregを細胞死へと導くのです。この現象は抗体依存性細胞傷害（ADCC）と呼ばれます 17。つまり、最新の抗CTLA−4抗体の開発戦略は、単にエフェクターT細胞のブレーキを外すだけでなく、腫瘍内の免疫抑制の司令塔であるTregを積極的に排除するという、二重の作用を狙う方向へと進化しています。このTreg除去効果の最大化こそが、次世代抗体の有効性を高める鍵であり、同時に、その強力な作用をいかにして腫瘍組織に限定するかが、安全性を確保するための至上命題となっているのです。

免疫関連有害事象（irAE）という名の諸刃の剣

抗CTLA−4抗体がもたらすがん治療の進歩は目覚ましいものですが、その裏側には常に免疫関連有害事象（irAE）という深刻な課題が存在します。irAEは、この治療法の作用機序そのものから生じる、いわば宿命的な副作用です 2。

CTLA−4は、がんに対する免疫応答を抑制するだけでなく、自己の正常な組織に対する免疫寛容を維持するための中心的な分子です 21。抗CTLA−4抗体はこのブレーキを全身で解除するため、免疫系が活性化し、本来攻撃すべきではない自己の正常な細胞や組織に対しても牙を剥いてしまうのです。これがirAEの本質であり、その症状は自己免疫疾患と非常によく似ています 8。実際に、

CTLA−4遺伝子の多型が特定の自己免疫疾患と関連しているという事実は、この分子が自己寛容の維持にいかに重要であるかを物語っています 24。

irAEが影響を及ぼす臓器は全身にわたります。臨床現場で最も頻繁に観察されるのは、皮膚、消化管、肝臓、そして内分泌器官に関連する副作用です 9。具体的には、かゆみを伴う発疹や皮膚炎、下痢や腹痛を主症状とする大腸炎、肝機能障害を引き起こす肝炎、そして脳下垂体や甲状腺の機能異常などが挙げられます 8。例えば、イピリムマブの投与を受けた患者の一部では、脳下垂体に炎症が起こる下垂体炎が報告されていますが、これは脳下垂体でもCTLA−4が生理的に発現していることと関連しています 8。これらに加えて、頻度は低いものの、肺（間質性肺炎）、心臓（心筋炎）、腎臓（腎機能障害）、神経系（神経障害）など、生命維持に不可欠な臓器に重篤な副作用が現れることもあり、治療においては常に細心の注意が求められます 5。

抗CTLA−4抗体によるirAEの発生頻度は、他の免疫チェックポイント阻害剤、例えば抗PD−1抗体や抗PD−L1抗体と比較して高いことが知られています 3。さらに、抗CTLA−4抗体を抗PD−1抗体と併用すると、その治療効果は増強されますが、同時にirAEの発生率と重症度も劇的に上昇します。併用療法を受けた患者の大多数が何らかのirAEを経験し、その半数以上がグレード3以上の重篤な副作用に見舞われるという報告もあります 3。

臨床現場における悩ましい問題の一つに、irAEの発現と抗腫瘍効果との間に正の相関が見られるという観察結果があります 8。つまり、強い副作用が現れた患者さんほど、がんに対する治療効果も高い傾向があるのです。これは、治療効果と副作用が「コインの裏表」の関係にあり、同じ免疫活性化というメカニズムから生じていることを示唆しています。この事実が、従来の抗CTLA−4抗体療法の根本的な限界を浮き彫りにしています。

さらに、近年の研究から、irAEの深刻な病態の背景には、単なる免疫系の過剰な活性化だけではない、より深い分子メカニズムが存在することが明らかになってきました。従来の抗CTLA−4抗体であるイピリムマブは、CTLA−4に結合した後、T細胞内に取り込まれます。その際、抗体はCTLA−4分子をリソソームと呼ばれる細胞内の分解工場へと誘導し、そこでCTLA−4タンパク質そのものを分解させてしまうのです 32。本来、

CTLA−4は細胞表面と細胞内を循環（リサイクリング）することで、その発現量が適切に調節されています。しかし、抗体によってこのリサイクリングが妨げられ、分解が促進されると、CTLA−4という重要な免疫ブレーキ分子がT細胞から持続的に失われてしまいます。このCTLA−4の枯渇こそが、制御不能な免疫応答と重篤な全身性の自己免疫反応を引き起こす根本的な原因であると考えられています 32。この発見は、次世代抗体の設計に極めて重要な示唆を与えました。すなわち、副作用を克服するためには、単に抗体の作用を腫瘍に限定するだけでなく、この

CTLA−4の異常な分解を阻止し、正常なリサイクリング機構を維持するような工夫が必要であるということです。

攻略の鍵：腫瘍微小環境（TME）の特異性

次世代の抗CTLA−4抗体が目指す「条件付き活性化」を実現するためには、正常な組織にはなく、がん組織にのみ存在する特異的な目印が必要です。その宝庫となるのが、腫瘍微小環境（TME）です。TMEとは、がん細胞そのものだけでなく、それを取り巻く免疫細胞、線維芽細胞、血管、細胞外マトリックスなどが複雑に絡み合って形成される、一種の独自の生態系（エコシステム）を指します 34。このTMEは、がんの増殖、浸潤、転移を助け、免疫系からの攻撃を回避するための巧妙なバリアとして機能していますが、その一方で、正常組織とは大きく異なるいくつかの生化学的な特徴を持っています。この特異性こそが、抗体を腫瘍選択的に活性化させるための「鍵」となるのです。現在、主に三つの特徴が治療戦略の標的として注目されています。

第一の特徴は、細胞外に存在する高濃度のアデノシン三リン酸（ATP）です。ATPは、細胞内では生命活動のエネルギー通貨として豊富に存在しますが、正常な組織の細胞外空間では、その濃度はナノモーラー（10−9 M）レベルという極めて低い水準に厳密に保たれています 37。ところが、TMEでは状況が一変します。がん組織では、細胞の増殖と死滅が活発に繰り返されており、ストレスを受けた細胞や壊死した細胞から大量のATPが細胞外へ放出されます 38。その結果、TMEにおける細胞外ATP濃度はミリモーラーレベルにまで達し、正常組織の実に1000倍以上にもなります 37。この高濃度の細胞外ATPは、免疫系に対して「危険」を知らせるシグナル（ダメージ関連分子パターン、DAMP）として機能し、TMEの極めて特異的なマーカーとなります 39。この濃度差を利用すれば、ATPが存在するときにだけ活性化する抗体を作ることが可能になります。

第二の特徴は、TMEの酸性環境、すなわち低いpHです。多くのがん細胞は、酸素が十分に存在する状況でも、エネルギー産生の主経路として解糖系に依存するという特異な代謝様式を示します。これは「ワールブルク効果」として知られています。この過程で乳酸が大量に産生・分泌されるため、TMEの細胞外pHは6.5から6.9程度まで低下し、酸性化します 40。一方で、血液や正常な組織のpHは7.4前後に厳密に維持されています。この明確なpHの差もまた、抗体を活性化させるための信頼性の高いスイッチとして利用することができます。特定のpHで構造が変化するアミノ酸を抗体に組み込むことで、中性の環境では不活性であり、酸性のTMEで初めて標的に結合する能力を持つ抗体を設計することが可能です。

第三の特徴は、異常に活性化したタンパク質分解酵素（プロテアーゼ）の存在です。TMEでは、がん細胞が周囲の組織に浸潤したり、新たな血管を呼び込んで栄養を確保したり、遠隔の臓器へ転移したりするために、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）やカテプシンといった多種多様なプロテアーゼが過剰に産生され、活性化しています 42。これらの酵素は、正常な組織ではその活性が厳密に制御されていますが、TMEでは制御が破綻し、常に活発に働いています 10。このプロテアーゼ活性の差を利用し、抗体の結合部位を特殊なペプチドで覆い隠し（マスキング）、TMEに存在するプロテアーゼによってのみそのペプチドが切断されて活性化する、という巧妙な設計が考え出されています。

これらの三つの戦略は、いずれもTMEの特異性を利用するという点で共通していますが、その根底にある哲学は異なります。ATPは細胞死やストレスの普遍的なシグナルであり、ATPをトリガーとする戦略は幅広い種類のがんに適用できる可能性があります 38。しかし、腫瘍内のATP濃度には不均一性があるかもしれません。酸性pHもまた多くのがんに共通する特徴ですが、そのpH勾配が必ずしも急峻でない場合、抗体の活性化が不完全になったり、わずかに酸性化した正常組織で意図せず活性化したりする「漏れ」のリスクも考えられます 40。プロテアーゼによる活性化は、特定の酵素に対する基質配列を用いるため非常に特異的ですが、その反面、標的となるプロテアーゼを腫瘍が発現していない場合には効果がなく、治療の過程で腫瘍がそのプロテアーゼの発現を低下させることで耐性を獲得する可能性も内包しています 14。したがって、これらの戦略の優劣を判断するには、トリガーの普遍性と活性化メカニズムの特異性との間のトレードオフを考慮する必要があります。どの「スイッチ」が最も信頼性が高く、効果的であるか、その答えは今後の臨床開発の進展によって明らかになるでしょう。

ATPスイッチ戦略：中外製薬のROSE12

腫瘍微小環境（TME）の特異性を利用した次世代抗CTLA−4抗体開発において、極めて独創的なアプローチを採っているのが、中外製薬が開発を進めるROSE12です。この抗体は、同社独自の抗体エンジニアリング技術である「スイッチ抗体™（Switch-Ig™）」を基盤としています 46。スイッチ抗体技術の核心は、抗体の構造を改変し、特定の「スイッチ分子」が存在する環境下でのみ、その標的抗原に結合する能力を発揮するように設計する点にあります。そして、がん治療応用において、中外製薬はこのスイッチ分子として、TMEに高濃度で存在する細胞外ATPを選択しました 46。

ROSE12の設計思想は、この技術を抗CTLA−4抗体に応用したものです 52。ROSE12は、血流中や正常な組織のように細胞外ATP濃度が極めて低い環境では、不活性な「オフ」の状態で存在します。この状態では、CTLA−4分子に結合することはできません。しかし、ひとたびTMEに到達すると、そこにある豊富なATPを感知します。この高濃度のATPがトリガーとなり、ROSE12の構造に変化が引き起こされ、抗体は活性型の「オン」の状態へと切り替わります。これにより、ROSE12は初めてCTLA−4に結合する能力を獲得し、腫瘍内に存在するT細胞に対して選択的に作用することができるのです 25。このメカニズムにより、全身性の副作用を回避しつつ、治療効果を腫瘍局所に集中させることが期待されます。

さらに、ROSE12の設計にはもう一つの重要な技術が組み込まれています。それは、抗体のFc領域を改変してエフェクター機能を強化する「ART-Fc®」技術です 25。Fc領域は、抗体がNK細胞やマクロファージといった免疫細胞に結合するための部位です。ART-Fc®技術は、このFc領域と免疫細胞上のFcγ受容体との親和性を大幅に高めることで、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性を強力に増強します。これは、ROSE12の目的が、単にCTLA−4のシグナルを遮断することだけではないことを意味しています。その真の狙いは、TMEにおいて特にCTLA−4を高発現している免疫抑制の主役、制御性T細胞（Treg）を、この強力なADCC活性によって効率的に除去することにあるのです 25。つまり、ROSE12は「TME選択的な活性化」と「強化されたTreg除去能」という二つの強力な武器を兼ね備えた、非常に洗練された抗体医薬品と言えます。

この設計思想の有効性は、非臨床試験において実証されています。マウスを用いた実験では、ROSE12の類縁抗体であるmROSE12が、強力な抗腫瘍効果を示すと同時に、腫瘍内のTregを選択的に減少させることが確認されました。そして最も重要な点として、従来のFc機能強化型抗CTLA−4抗体で観察されるような、全身性のT細胞活性化、すなわち副作用の原因となる現象は引き起こさなかったのです 25。この優れた安全性と有効性のバランスは、サルを用いた毒性試験でも確認されています。これらの有望な結果に基づき、ROSE12は現在、固形がん患者を対象とした第I相臨床試験（NCT05907980）の段階にあり、その臨床的価値が評価されています 26。

中外製薬がROSE12で採用した戦略は、いわば「二重の安全装置と強化された攻撃力」を持つアプローチです。スイッチ抗体技術によって作用の場所を厳密に限定し、その上でART-Fc®技術によって局所での攻撃力を最大化する。この戦略は、CTLA−4という標的のポテンシャルを最大限に引き出すためには、単に作用を局在化させるだけでは不十分であり、その局在化した場所で、従来よりもはるかに強力なTreg除去作用を発揮させることが不可欠であるという深い洞察に基づいています。この強力な作用は、ATPスイッチという厳格な制御機構があって初めて、安全に実現可能となるのです。この複合的な技術アプローチが、ROSE12を他の次世代抗体と一線を画す存在にしています。

pH感受性戦略：腫瘍の酸性環境を利用する抗体

腫瘍微小環境（TME）のもう一つの顕著な特徴である酸性環境、すなわち低いpHを利用する戦略も、次世代抗CTLA−4抗体開発の有力なアプローチの一つです。この戦略は、抗体分子そのものにpHセンサーとしての機能を組み込むことで、TME選択的な作用や、副作用を低減するための巧妙なメカニズムを実現します。

この戦略の基本的な原理は、特定のアミノ酸の性質を利用することにあります。特に重要な役割を果たすのがヒスチジンです。ヒスチジンの側鎖は、その酸解離定数（pKa）が中性付近にあるため、周囲のpHに応じて電荷の状態が変化します。血液などの正常な組織における中性のpH（約7.4）では、ヒスチジンはほとんど電荷を持っていません。しかし、TMEのような酸性の環境（pH 7.0未満）では、プロトン（水素イオン）が付加されて正の電荷を帯びます 40。抗体エンジニアリングの技術者は、この性質を利用し、抗原と結合する部位（パラトープ）に戦略的にヒスチジンを導入します。これにより、中性環境下では標的抗原への結合力が弱く、酸性のTMEに入ると静電的な相互作用が強まり、高い親和性で標的に結合するようなpH感受性抗体を創製することができるのです 40。

しかし、抗CTLA−4抗体の開発においては、さらに洗練された、より根本的な副作用低減メカニズムを目指したpH感受性戦略が主流となっています。このアプローチが焦点を当てるのは、TMEでの活性化ではなく、抗体がCTLA−4に結合した後に細胞内で起こる現象です。抗体とCTLA−4の複合体は、細胞表面からエンドソームと呼ばれる小胞に取り込まれます。このエンドソームの内部は、自然にpH 6.0程度の酸性環境になっています 32。ここでpH感受性抗体の真価が発揮されます。このタイプの抗体は、エンドソームの酸性環境下で

CTLA−4から解離するように設計されているのです。その結果、自由になったCTLA−4タンパク質は分解を免れ、再び細胞表面へとリサイクルされます。一方で、抗体のみがリソソームでの分解経路へと送られます 32。

この「リサイクリング促進」メカニズムは、irAEの根本原因を解決する上で極めて重要です。前述の通り、従来の抗CTLA−4抗体（イピリムマブなど）は、エンドソーム内でもCTLA−4に強く結合し続けるため、CTLA−4をリソソームでの分解へと導き、細胞表面から枯渇させてしまいます。このCTLA−4の持続的な喪失が、重篤な自己免疫反応の引き金となっていました 32。pH感受性リサイクリング抗体は、この分解を防ぎ、特に正常組織における制御性T細胞（Treg）上のCTLA−4を温存することで、免疫系の恒常性を維持し、副作用を劇的に低減させることが期待されます。

この戦略を代表する臨床開発品が、OncoC4社が開発するゴチストバルト（gotistobart、旧開発コード：ONC-392）です 33。ゴチストバルトは、まさにこのCTLA−4のリサイクリングを促進し、その分解を防ぐことで、安全性と有効性の両立を目指して設計されました。現在進行中の第I/II相臨床試験（NCT04140526）から得られたデータは、この設計思想の正しさを裏付けています。ゴチストバルトは、従来の抗CTLA−4抗体では考えられなかった高用量でも忍容性が良好であり、重篤なirAEの発生率が著しく低いことが報告されています。それにもかかわらず、既存の免疫療法に抵抗性を示した患者さんにおいても有望な臨床効果が観察されており、有効性を損なうことなく安全性を向上させるという目標が達成可能であることを示唆しています 33。この成功を受け、ゴチストバルトはすでに第III相臨床試験へと進んでおり、その実用化に大きな期待が寄せられています 33。

pH感受性リサイクリング戦略の特筆すべき点は、それが単に抗体の作用を腫瘍に限定しようとするだけでなく、標的分子であるCTLA−4の正常な生物学的動態に介入し、それを維持しようとするところにあります。腫瘍内に浸潤したTregは非常に活性が高く、CTLA−4を活発に細胞表面に発現・循環させています。リサイクリングを許容する抗体は、これらの腫瘍内Tregに繰り返し結合し、ADCCなどを介して選択的に除去する機会を増やすことができます。一方で、末梢の正常組織に存在する比較的活性の低いTregに対しては、その恒常性を大きく乱すことなく作用を最小限に留めることができます。これは、免疫系全体を無差別に活性化させるのではなく、腫瘍内の免疫抑制細胞だけを狙い撃ちにする、より精密で洗練された生物学的解決策であり、この戦略の大きな魅力となっています。

プロテアーゼ活性化戦略：腫瘍で目覚める抗体

次世代抗CTLA−4抗体開発における三つ目の主要な戦略は、腫瘍微小環境（TME）に豊富に存在するタンパク質分解酵素（プロテアーゼ）を活性化の引き金として利用するものです。このアプローチは、臨床開発の段階において最も成熟しており、複数の企業が「プロボディ（Probody®）」や「セーフボディ（SAFEbody®）」といった独自の技術プラットフォームを構築し、開発競争をリードしています 14。

この戦略の基本概念は、抗体を「マスクされた」状態で体内に投与することです。具体的には、抗体の抗原結合部位を、物理的に覆い隠す「マスキングペプチド」でブロックします 18。このマスキングペプチドは、TMEで特異的に活性化しているプロテアーゼ（例えばマトリックスメタロプロテアーゼ、MMPなど）によって切断されるように設計された「リンカー配列」を介して抗体に結合しています 10。

このプロテアーゼ活性化抗体の作用機序は、非常に巧妙です。投与されたマスク化抗体は、血流中や正常な組織では不活性な状態のまま循環し、標的であるCTLA−4に結合することができないため、副作用を引き起こすことはありません 14。しかし、この抗体がTMEに到達すると、そこに高濃度で存在するプロテアーゼがリンカー配列を認識して切断します。これによりマスキングペプチドが抗体から切り離され、隠されていた抗原結合部位が露出します。こうして「目覚めた」抗体は、初めてCTLA−4に結合する能力を獲得し、腫瘍局所において強力な免疫活性化作用を発揮するのです 45。

このプロテアーゼ活性化戦略を代表する臨床開発品として、二つの抗体が注目されています。一つ目は、CytomX社が創製し、ブリストル マイヤーズ スクイブ社が開発を進めたBMS-986288です 45。これは、既存の抗CTLA−4抗体であるイピリムマブを基にしたプロボディであり、プロテアーゼで切断されるマスクに加えて、制御性T細胞（Treg）の除去効果を高めるための非フコシル化（NF）Fc領域改変が施されています 14。非臨床試験では、T細胞のプライミング増強効果や抗腫瘍活性を示しつつ、末梢での免疫活性化を抑制することが確認されました 63。この薬剤の第I/II相臨床試験（NCT03994601）は既に完了しており、その詳細な結果報告が待たれる状況です 65。

もう一つの有力な候補が、Adagene社が開発したADG126（一般名：ムザストツグ）です 62。これはSAFEbody®技術を用いたマスク化抗CTLA−4抗体であり、その臨床開発は特に進んでいます。抗PD-1抗体であるペムブロリズマブとの併用療法で行われた第Ib/II相試験（NCT05405595）では、目覚ましい成果が報告されています 68。特に、従来の免疫療法がほとんど効かないとされるマイクロサテライト安定型（MSS）の大腸がんのような「コールドな腫瘍」の患者さんにおいて、有望な奏効率（ORR）が示されました 67。さらに、高用量を投与しても重篤な治療関連有害事象（TRAE）の発生率が低く抑えられており、優れた安全性プロファイルと用量依存的な有効性が確認されています 68。

プロテアーゼ活性化戦略は、臨床開発の成熟度と、MSS大腸がんのような難治性がんに対する有効性という点で、他の戦略を一歩リードしていると言えます。この事実は、強力なCTLA−4阻害作用を腫瘍局所に限定することで、これまで免疫応答が起きにくかった「コールドな腫瘍」を、治療に応答する「ホットな腫瘍」へと転換させられる可能性を示唆しています。しかし、この戦略には潜在的な脆弱性も存在します。その効果は、TMEに適切なプロテアーゼが存在し、活性化しているかどうかに完全に依存します 14。腫瘍の種類や患者さん個人によってプロテアーゼの発現プロファイルは不均一である可能性があり、また、治療の過程で腫瘍がプロテアーゼの発現を低下させることで、抗体が活性化されなくなり、耐性を獲得するシナリオも考えられます。この「プロテアーゼ依存性」は、臨床的に最も成功している一方で、長期的な有効性を考える上でのアキレス腱となる可能性を秘めているのです。

未来を制する技術はどれか

これまで、従来の抗CTLA−4抗体が抱える副作用の問題を克服するために開発が進められている三つの革新的な「条件付き活性化」戦略、すなわちATPスイッチ戦略、pH感受性戦略、そしてプロテアーゼ活性化戦略について詳述してきました。最終章では、これらの技術を多角的に比較分析し、どの戦略が未来のがん免疫療法を牽引する可能性があるのかを展望します。

第一の比較軸は、活性化の引き金となる「トリガーの特異性と信頼性」です。中外製薬のROSE12が採用するATPスイッチ戦略は、正常組織と腫瘍微小環境（TME）における細胞外ATP濃度の劇的な差を利用しており、そのトリガーは非常に特異性が高いと言えます。ATPは細胞死やストレスの普遍的なシグナルであるため、この戦略は広範な固形がんに適用できる可能性があります。ただし、腫瘍内の部位によってATP濃度にばらつきがある可能性は考慮すべき点です。次に、pH感受性戦略は、多くのがんに共通する基本的な代謝特性（ワールブルク効果による酸性化）に根差しています。これは普遍性の高いトリガーですが、TMEと正常組織との間のpH勾配がATP濃度差ほど急峻ではない可能性があり、抗体のオン・オフが完全な二者択一にならない場合も想定されます。しかし、エンドソーム内での解離によるCTLA−4リサイクリング促進というメカニズムは、副作用低減の観点から非常に洗練された生物学的アプローチです。最後に、プロテアーゼ活性化戦略は、特定のプロテアーゼ基質配列を用いるため、原理的には極めて高い特異性を持ちます。しかし、この高い特異性こそが弱点にもなり得ます。その効果は腫瘍が特定のプロテアーゼを発現しているかどうかに依存するため、腫瘍の不均一性や、治療過程での発現低下による耐性獲得のリスクを内包しています。

第二の比較軸は、「臨床開発の成熟度とエビデンス」です。この点では、プロテアーゼ活性化戦略が最も先行しています。Adagene社のADG126は、難治性のがん種において有望な第Ib/II相試験データを複数報告しており、明確な臨床的価値を示しています。これに続くのがpH感受性戦略で、OncoC4社のゴチストバルトは優れた安全性プロファイルと共に第III相試験へと進んでおり、その将来性が高く評価されています。ATPスイッチ戦略を代表するROSE12は、非臨床試験での強力な理論的根拠を持つものの、臨床開発は第I相の段階にあり、競合する他の戦略ほど豊富なヒトでのデータはまだ蓄積されていません。臨床的エビデンスの量という点では、プロテアーゼ活性化抗体が現時点での勝者と言えるでしょう。

第三の比較軸は、「技術的な洗練度と将来性」です。三つの戦略はいずれも、抗体エンジニアリングにおける大きな飛躍を象徴しています。特に注目すべきは、ROSE12やBMS-986288に見られるように、条件付き活性化技術と、ADCC活性を増強するFc領域改変技術とを組み合わせるという潮流です。これは、次世代抗体の目標が、単に安全性を高めることだけでなく、安全性を確保した上で、これまで不可能だったレベルの強力な作用を腫瘍局所に送達することにある、という開発思想の変化を示唆しています。この「安全性と超高力価の両立」こそが、今後の開発競争の鍵となるでしょう。

結論として、これら三つの戦略の中から単一の「勝者」が生まれるとは限りません。むしろ、未来のがん治療においては、これらの優れた技術が共存し、それぞれが最も得意とする領域でその価値を発揮する時代が到来する可能性が高いと考えられます。例えば、プロテアーゼ活性化抗体は、適切なプロテアーゼを発現していることが確認された腫瘍に対する標準治療となるかもしれません。pH感受性抗体は、その卓越した安全性プロファイルから、他の毒性の強い薬剤との併用療法や、体力の低下した患者さんへの適用において第一の選択肢となる可能性があります。そして、ATPスイッチ抗体は、その臨床的有効性が証明されれば、トリガーの普遍性から、最も広範ながん種に対応できる薬剤となるポテンシャルを秘めています。

最終的な成功は、個々の患者さんや腫瘍の特性に合わせて最適な抗体戦略を選択するための、コンパニオン診断薬の開発にかかっているかもしれません。どの患者さんにどの「スイッチ」が最も有効かを事前に予測できるようになれば、がん免疫療法は真の個別化医療、すなわちプレシジョン・イムノオンコロジーの新たな時代へと突入するでしょう。この熾烈な技術開発競争は、最終的に、がんという難病と闘う患者さんたちに、より安全で、より効果的な治療選択肢をもたらすという恩恵をもたらすでしょう。

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