コミナティ筋注に係る医薬品リスク管理計画書（令和3年7月提出）

コミナティ筋注に係る医薬品リスク管理計画書（RMP）の概要（令和 3 年 7 月 7 日）

1. 医薬品リスク管理計画の概要

1.1. 安全性検討事項

重要な特定されたリスク

ショック，アナフィラキシー

重要な特定されたリスクとした理由：

海外において初めて緊急供給の仮承認を取得した 2020 年 12 月 1 日以降，2020 年 12 月 31 日までの間にアナフィラキシー関連事象（MedDRA SMQ アナフィラキシー反応（狭域および広域））として 824 例 1245 件が報告され，このうち 314 件が重篤であった*。また，MedDRA SMQ アナフィラキシー反応（狭域）に該当する事象は 43 例 43 件報告され，アナフィラキシー反応 32 件，アナフィラキシー様反応 5 件，アナフィラキシーショック 4 件，循環虚脱およびショック症状各1 件であった*。43 例中 13 例は喘息，アナフィラキシーまたは過敏症の既往を有していた。

製造販売後の使用経験において重篤なアナフィラキシー，アナフィラキシーショックが報告されていることおよびショック，アナフィラキシーは生命を脅かす可能性があり，医学的介入が必要となることから重要な特定されたリスクとした。

*推定出荷数量（2020 年 12 月 1 日～2020 年 12 月 31 日）：約 26,079,300 回接種分

医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由：

【内容】

• 通常の医薬品安全性監視活動
• 追加の医薬品安全性監視活動として，以下を実施する。
  1. 使用成績調査（特定使用成績調査）（C4591019）

【選択理由】

• 通常の医薬品安全性監視活動により，アナフィラキシーの発現状況に関する情報を幅広く収集するため。
• 使用成績調査において情報収集を行うため。

リスク最小化活動の内容及びその選択理由：

【内容】

• 通常のリスク最小化活動として，添付文書の「2.接種不適当者」，「8.重要な基本的注意」，「9.1 接種要注意者」，「11.1 重大な副反応」の項およびワクチン接種を受ける人へのガイドに記載し注意喚起する。
• 追加のリスク最小化活動として，以下を実施する。
  1. 医療従事者向け資材（適正使用ガイド）の作成と提供
  2. 被接種者向け資材（新型コロナワクチン コミナティを接種される方とそのご家族へ）の作成と提供

【選択理由】

• 医療機関に対し確実に情報提供を行い，適正な使用に関する理解を促すため。
• 本リスクに関する情報を医療従事者向け資材（適正使用ガイド）および被接種者向け資材（新型コロナワクチン コミナティを接種される方とそのご家族へ）で提供し，本剤接種時におけるショック，アナフィラキシーについて注意喚起を行い，被接種者の安全性確保を図るため。

重要な潜在的リスク

ワクチン接種に伴う疾患増強（Vaccine-associated enhanced disease（VAED））およびワクチン関連の呼吸器疾患増強（Vaccine-associated enhanced respiratory disease（VAERD））

重要な潜在的リスクとした理由：

本剤の臨床試験において報告されていないものの，以下の報告を踏まえ，本剤の接種を受けた者が SARS-CoV-2 感染症に罹患した場合，VAED/VAERD により重症化する可能性があると考えられることから重要な潜在的リスクとした。

SARS-CoV-1 ワクチン候補を評価するために開発された動物モデル（マウス，フェレットおよび非ヒト霊長類）では，一部の研究で生ワクチン接種後のウイルス曝露時に疾患増強が認められた。また一部の MARS ワクチン候補において，マウスモデルで疾患増強が認められた ^{a) b)}。

疾患増強の潜在的なメカニズムは，T 細胞媒介性（Th1 よりも Th2 による免疫病理学的反応）と抗体媒介性（中和活性が不十分な抗体反応が導く免疫複合体の形成および補体の活性化もしくはFc を介したウイルス侵入の増加）の両方であると考えられている ^c)。

1. Lambert PH, Ambrosino DM, Andersen SR, et al. Consensus summary report for CEPI/BC March 12–13, 2020 meeting: Assessment of risk of disease enhancement with COVID-19 vaccines. Vaccine 2020; 38(31):4783-91.
2. Haynes BF, Corey L, Fernandes P, et al. Prospects for a safe COVID-19 vaccine. Sci Transl Med 2020;12(568):eabe0948
3. Graham BS. Rapid COVID-19 vaccine development. Science 2020;368(6494):945-6

医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由：

【内容】

• 通常の医薬品安全性監視活動
• 追加の医薬品安全性監視活動として，以下を実施する。
  1. 製造販売後臨床試験（C4591005）
  2. 使用成績調査（一般使用成績調査（C4591006）および特定使用成績調査（C4591019））
  3. 海外第 2/3 相試験（C4591001）

【選択理由】

本剤接種後の長期的な安全性情報を収集し，慎重に評価することを目的に，製造販売後臨床試験および本剤承認後の使用実態下において，ワクチン接種に伴う疾患増強（VAED）およびワクチン関連の呼吸器疾患増強（VAERD）の発現の有無を確認するため。また，海外臨床試験から情報収集を行うため。なお，本邦においてワクチン接種情報を有する医療情報データベースは承認時点で存在しないが，将来的に当該事象の評価が可能なデータベースが整備された場合には製造販売後データベース調査の実施を検討する。

リスク最小化活動の内容及びその選択理由：

【内容】

• 通常のリスク最小化活動は行わない。
• 追加のリスク最小化活動として，以下を実施する。
  1. 医療従事者向け資材（適正使用ガイド）の作成と提供

【選択理由】

• 本リスクに関する情報を医療従事者向け資材（適正使用ガイド）で提供し，本剤の適正使用を促し，安全性の確保を図るため。

重要な不足情報

妊婦または授乳婦に接種した際の安全性

重要な不足情報とした理由：

妊娠と SARS-CoV-2 による感染症の重症化との明確な関連性を示す報告はないが，海外では妊婦の重症化や，まれに児への経胎盤的な子宮内感染が起こることを示唆する報告もある（MMWR 2020: 69; 1641-47，MMWR 2020: 69; 1635-40）。その他，産後，新生児や乳児への感染も想定される。また，国内では予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会において，関連学会から妊婦にも有効で安全なワクチンが開発された場合，妊婦を優先接種順位の上位に位置付けるべき旨の意見が提出されており，製造販売後には本剤の接種が見込まれる。本剤の生殖発生毒性試験において安全性上の懸念は認められていないものの，妊婦または授乳婦は承認前の臨床試験からはいずれも除外され，これまでの使用経験は少なく，妊婦または授乳婦に対する臨床上の安全性プロファイルは不明であるため，重要な不足情報とした。

医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由：

【内容】

• 通常の医薬品安全性監視活動
• 追加の医薬品安全性監視活動として，以下を実施する。
  1. 使用成績調査（一般使用成績調査（C4591006）および特定使用成績調査（C4591019））
  2. 妊婦対象海外第 2/3 相試験（C4591015）

【選択理由】

• 通常の医薬品安全性監視活動により，妊婦または授乳婦に接種した際の副反応発現状況を把握するため。
• 使用成績調査および海外臨床試験において情報収集を行うため。

リスク最小化活動の内容及びその選択理由：

【内容】

• 通常のリスク最小化活動として，添付文書の「9.5 妊婦」，「9.6 授乳婦」の項およびワクチン接種を受ける人へのガイドに記載し注意喚起する。

【選択理由】

• 医療機関に対し確実に情報提供を行い，適正な使用に関する理解を促すため。

1.2. 有効性に関する検討事項

該当なし

2. 医薬品安全性監視計画の概要

通常の医薬品安全性監視活動

通常の医薬品安全性監視活動の概要：

副反応，文献・学会情報および外国措置報告等の収集，評価，分析に基づく安全対策の検討（および実行）

追加の医薬品安全性監視活動

市販直後調査

実施期間：販売開始後 6 ヵ月間

評価・報告の予定時期：調査終了後 2 ヵ月以内

製造販売後臨床試験（C4591005）

本剤の製造販売承認取得後，「日本人健康成人を対象とした COVID-19 に対する SARS-COV-2 RNAワクチンの安全性，忍容性および免疫原性を評価する第 1/2 相，プラセボ対照，無作為化，観察者盲検試験」（C4591005 試験）を製造販売後臨床試験に切り替え継続実施する。

【安全性検討事項】

ワクチン接種に伴う疾患増強（VAED）およびワクチン関連の呼吸器疾患増強（VAERD）

【目的】

20～85 歳の健康成人を対象に，本剤 2 回目接種 12 ヵ月後まで追跡し，追跡期間中に認められた重篤な有害事象および COVID-19 の情報を収集し，長期の安全性および免疫原性を評価する。

【実施計画】

実施期間：承認日～2022 年 2 月
対象者数：160 例（本剤：120 例，プラセボ：40 例）

【実施計画の根拠】

本剤は新規性の高いワクチンであり，承認時までに得られる接種後の長期的な安全性情報は限られている。本試験は国内第 1/2 相試験として開始しており，承認時点で製造販売後臨床試験に切り替え，本剤接種後の長期的な安全性および COVID-19 の情報を収集する。また，6 ヵ月時，12 ヵ月時に，免疫原性評価のための採血を行う。

【節目となる予定の時期及びその根拠】

報告書作成時，安全性定期報告時および試験終了時に安全性の検討および報告を行う。

【当該医薬品安全性監視活動の結果に基づいて実施される可能性のある追加の措置及びその開始の決定基準】

本試験の結果を踏まえ，新たな安全性にかかわる懸念等が確認された場合または安全性検討事項に対するリスクが明らかになった場合，医薬品リスク管理計画書の見直しを行い，更なる検討が必要と判断する場合には，追加の医薬品安全性監視活動またはリスク最小化策の実施要否を検討する。

承認後早期に接種される被接種者（医療従事者）を対象とした一般使用成績調査（追跡調査）（C4591006）

【安全性検討事項】

• ワクチン接種に伴う疾患増強（VAED）およびワクチン関連の呼吸器疾患増強（VAERD）
• 妊婦または授乳婦に接種した際の安全性

【目的】

本剤の製造販売承認後早期に接種される医療従事者（厚生労働省科学研究班が実施する先行接種者健康状況調査の参加者）を対象に，本剤最終接種 28 日（先行接種者健康状況調査の観察期間終了日）後翌日から本剤最終接種 12 ヵ月後までの 11 ヵ月間追跡し，追跡期間中に認められた重篤な有害事象および COVID-19 情報を収集し，本剤の長期的な安全性を確認する（先行接種者健康状況調査終了後の 11 ヵ月間の追跡調査として実施する）。

【実施計画】

• 調査期間：先行接種者健康状況調査の観察期間を最初に終了した症例の観察期間終了日翌日から本調査の最終調査対象者の観察期間終了まで（2021 年 3 月～2022 年 8 月を予定）
• 観察期間：本剤最終接種 28 日（先行接種者健康状況調査の観察期間終了日）後翌日からの 11 ヵ月間
• 目標症例数：先行接種者健康状況調査の参加者（最大 20,000 人）のうち，本剤最終接種 28 日後から本剤最終接種 12 ヵ月後までの 11 ヵ月間の追跡調査への参加に同意が得られた被接種者全例実施方法：EDC システムを用いる
• 主な調査項目：
  • 観察期間中に発現した重篤な有害事象および詳細情報
  • COVID-19 病原体検査情報および COVID-19 情報

【実施計画の根拠】

本剤は新規性の高いワクチンであり，承認時までに得られる接種後の長期的な安全性情報は限られている。疾患増強および呼吸器疾患増強のリスクを含め，本剤接種後の長期的な安全性情報を収集して慎重に評価するため，本剤最終接種 28 日（先行接種者健康状況調査の観察期間終了日）後翌日から 11 ヵ月後までの追跡調査を行う。

【節目となる予定の時期及びその根拠】

報告書作成時，安全性定期報告時および調査終了時に安全性の検討および報告を行う。

【当該医薬品安全性監視活動の結果に基づいて実施される可能性のある追加の措置及びその開始の決定基準】

本調査の結果を踏まえ，新たな安全性にかかわる懸念等が確認された場合または安全性検討事項に対するリスクが明らかになった場合，医薬品リスク管理計画書の見直しを行い，更なる検討が必要と判断する場合には，追加の医薬品安全性監視活動またはリスク最小化策の実施要否を検討する。

COVID-19 の重症化リスクが高いと考えられる基礎疾患を有する者を対象とした特定使用成績調査（C4591019）

【安全性検討事項】

• ショック，アナフィラキシー
• ワクチン接種に伴う疾患増強（VAED）およびワクチン関連の呼吸器疾患増強（VAERD）
• 妊婦または授乳婦に接種した際の安全性

【目的】

使用実態下において，本剤を接種した COVID-19 の重症化リスクが高いと考えられる基礎疾患を有する者を対象に，本剤接種後に認められる有害事象および COVID-19 情報を収集し，その安全性を確認する。

【実施計画】

• 調査期間：最初の登録症例の 1 回目接種開始日から最終登録症例の観察期間終了日まで（2021年 4 月～2021 年 12 月を予定）
• 目標症例数：1,000 例
• 観察期間：1 回目接種日から 2 回目接種後 28 日（約 7 週間）
  （1 回目接種のみの場合は，1 回目接種後 28 日まで）
• 実施方法：EDC システムを用いた中央登録方式
• 主な調査項目：
  • 観察期間中に発現した全ての有害事象および詳細情報
  • 局所反応および全身反応（被接種者が記録する健康観察日誌を使用）
  • COVID-19 病原体検査情報および COVID-19 情報

【実施計画の根拠】

本剤は新規性の高いワクチンであり，製造販売承認時までに得られる日本人の安全性情報は限定的である。製造販売承認取得後の本剤の接種対象者は広範囲であると想定されることから，製造販売後に安全性情報を収集する必要性は高いと考える。

製造販売承認直後には医療従事者を対象とした先行接種者健康状況調査が計画されていることを考慮し，対象者の重複を避けること，および国内臨床試験の計画内容を踏まえ，既存の安全性情報がない国内のCOVID-19の重症化リスクが高いと考えられる基礎疾患を有する者を対象に特定使用成績調査を行う。

【目標症例数設定根拠】

COVID-19 の重症化リスクが高いと考えられる基礎疾患を有する者への接種時期を考慮すると，本調査の実施時期は限定されると考えられる。加えて，本調査は被接種者に対して同意説明，健康観察日誌の記載依頼および日誌回収の計画があることから，医療機関の負担が大きいことが想定される。これら実施可能性の観点から，目標症例数は 1,000 例に設定した。

本剤を 1 回でも接種した症例を 1,000 例収集できた場合，真の確率が 0.3%で発現する事象を 95%の確率で少なくとも 1 例観測することが可能である。また，C4591001 試験で得られた at risk 集団に対する安全性解析の結果から，56 歳以上の集団と COVID-19 の重症化リスクが高いと考えられる基礎疾患を有する集団間で，安全性プロファイルは変わらないことが想定されている。

現在までに C4591001 試験で得られている 56 歳以上の集団の安全性データに基づくと，本剤接種後に発現した重度の有害事象の発現率は 0.1%（嘔吐，下痢）～2.8%（疲労）の範囲であったことから，1,000 例の安全性情報を収集することでこれらの事象を確認できると考える。

【節目となる予定の時期及びその根拠】

報告書作成時，安全性定期報告時および調査終了時に安全性の検討および報告を行う。

【当該医薬品安全性監視活動の結果に基づいて実施される可能性のある追加の措置及びその開始の決定基準】

本調査の結果を踏まえ，新たな安全性にかかわる懸念等が確認された場合または安全性検討事項に対するリスクが明らかになった場合，医薬品リスク管理計画書の見直しを行い，更なる検討が必要と判断する場合には，追加の医薬品安全性監視活動またはリスク最小化策の実施要否を検討する。

海外第 2/3 相試験（C4591001）

【安全性検討事項】

ワクチン接種に伴う疾患増強（VAED）およびワクチン関連の呼吸器疾患増強（VAERD）

【目的】

疾患増強の潜在的リスクを考慮し，試験の中で COVID-19 の追加サーベイランスを実施する。

【実施計画概要】

全被験者を対象に重症度に関する情報を含む COVID-19 の発症について追跡調査し，SARS-CoV-2抗原に特異的な抗体および SARS-CoV-2 中和抗体価測定用に採血する。被験者に COVID-19 を疑う症状が発現した場合，COVID-19 発症およびその後の回復期に来院する。これらの来院時に抗原抗体測定用の検体（鼻部［鼻孔］スワブおよび血液）を採取し，COVID-19 関連の臨床および臨床検査情報（医療機関における診断を含む）を記録する。非盲検のモニターを含む DMC（Data Monitoring Committee）をサポートする非盲検チームが重症 COVID-19 症例のデータ受領時に重症症例をレビューし，COVID-19 の潜在的な症例に関する有害事象を少なくとも週 1 回確認する。

【目標症例数】

本剤接種者：21,999 例，プラセボ：本剤接種者と同数

【節目となる予定の時期及びその根拠】

安全性定期報告時および試験終了時に安全性の検討および報告を行う。

【当該医薬品安全性監視活動の結果に基づいて実施される可能性のある追加の措置及びその開始の決定基準】

本試験の結果を踏まえ，新たな安全性にかかわる懸念等が確認された場合または安全性検討事項に対するリスクが明らかになった場合，医薬品リスク管理計画書の見直しを行い，更なる検討が必要と判断する場合には，追加の医薬品安全性監視活動またはリスク最小化策の実施要否を検討する。

妊婦対象海外第 2/3 相試験（C4591015）

【安全性検討事項】

妊婦または授乳婦に接種した際の安全性

【目的】

18 歳以上の健康な妊婦を対象として，本剤の安全性，忍容性および免疫原性を評価する。

【実施計画概要】

本試験は，国際共同第 2/3 相，プラセボ対照，無作為化，観察者盲検試験（C4591015 試験）であり，妊娠 24-34 週に本剤またはプラセボを接種した約 4000 人の 18 歳以上の健康な妊婦における安全性，忍容性，免疫原性を評価する。被験者は本剤群またはプラセボ群に 1:1 で無作為に割り付ける。

第 2 相パートには約 350 例の妊婦を組み入れ，妊娠 27-34 週時に本剤群またはプラセボ群に 1:1 で無作為に割り付ける。独立評価委員会（IRC：Independent Review Committee）は第 2 相パートの被験者全員の 2 回目接種後 7 日までの安全性データを評価し，本剤が安全で忍容性があると判断された場合，第 3 相パートを開始する。

第 3 相パートには約 3,650 例の妊娠 24-34 週の妊婦を組み入れ，本剤群またはプラセボ群に 1:1 で無作為に割り付け，本剤の安全性，忍容性および免疫原性を評価する。

【目標症例数】

第 2 相パートは約 350 例，第 3 相パートは約 3,650 例の健康な妊婦を登録する。

【節目となる予定の時期及びその根拠】

安全性定期報告時および試験終了時に安全性の検討および報告を行う。

【当該医薬品安全性監視活動の結果に基づいて実施される可能性のある追加の措置及びその開始の決定基準】

本調査の結果を踏まえ，新たな安全性にかかわる懸念等が確認された場合または安全性検討事項に対するリスクが明らかになった場合は，医薬品リスク管理計画書の見直しを行い，更なる検討が必要と判断する場合には，追加の医薬品安全性監視活動またはリスク最小化策の実施要否を検討する。

3. 有効性に関する調査・試験の計画の概要

該当なし

4. リスク最小化計画の概要

通常のリスク最小化活動

通常のリスク最小化活動の概要：

添付文書およびワクチン接種を受ける人へのガイドによる情報提供

追加のリスク最小化活動

市販直後調査による情報提供

実施期間：販売開始後 6 ヵ月間

評価・報告の予定時期：調査終了後 2 ヵ月以内

医療従事者向け資材（適正使用ガイド）の作成と提供

【安全性検討事項】

ショック，アナフィラキシー，ワクチン接種に伴う疾患増強（VAED）およびワクチン関連の呼吸器疾患増強（VAERD）

【目的】

本剤の有効性，安全性情報，ショック，アナフィラキシーおよびワクチン接種に伴う疾患増強（VAED）およびワクチン関連の呼吸器疾患増強（VAERD）に関する情報を医療従事者に提供し，本剤の適正使用を促し，安全性の確保を図る。

【具体的な方法】

本剤専用の医療従事者向けサイト（ファイザー新型コロナウイルスワクチン医療従事者専用サイト）に掲載するとともに本剤納入先に提供し，資材の活用を依頼する。

【節目となる予定の時期，実施した結果に基づき採択される可能性がある更なる措置】

安全性定期報告時および製造販売後調査結果が得られた時点において，資材提供状況および副反応の発現件数と接種数の推移を確認する。本結果から，リスク最小化活動の更なる強化が必要と判断される場合，また新たな安全性検討事項が認められた場合には，資材の改訂，追加の資材作成等について検討する。

報告の予定時期：安全性定期報告書提出時

被接種者向け資材（新型コロナワクチン コミナティを接種される方とそのご家族へ）の作成と提供

【安全性検討事項】

ショック，アナフィラキシー

【目的】

被接種者やその家族に対し，本剤の有効性，安全性情報，接種後の注意事項およびショック，アナフィラキシーについて説明し，本剤接種時におけるショック，アナフィラキシーについて注意喚起を行い，被接種者の安全性の確保を図る。

【具体的な方法】

本剤専用の医療従事者向けサイト（ファイザー新型コロナウイルスワクチン医療従事者専用サイト）に掲載するとともに本剤納入先に提供し，資材の活用を依頼する。

【節目となる予定の時期，実施した結果に基づき採択される可能性がある更なる措置】

安全性定期報告時および製造販売後調査結果が得られた時点において，資材提供状況および副反応の発現件数と接種数の推移を確認する。本結果から，リスク最小化活動の更なる強化が必要と判断される場合，また新たな安全性検討事項が認められた場合には，資材の改訂，追加の資材作成等について検討する。

報告の予定時期：安全性定期報告書提出時

副反応発現状況の定期的な公表

【目的】

本剤の市販直後調査期間における副反応集計一覧を 1 ヵ月毎に作成し，医療従事者に提供することで本剤の適正使用を促し，安全性の確保を図る。

【具体的な方法】

本剤専用の医療従事者向けサイト（ファイザー新型コロナウイルスワクチン医療従事者専用サイト）に掲載するとともに本剤納入先に提供し，資材の活用を依頼する。

【節目となる予定の時期，実施した結果に基づき採択される可能性がある更なる措置】

安全性定期報告時において，資材提供状況および副反応の発現件数と接種数の推移を確認する。本結果から，リスク最小化活動の更なる強化が必要と判断される場合，また新たな安全性検討事項が認められた場合には，市販直後調査期間以降の継続等について検討する。

報告の予定時期：安全性定期報告書提出時

5. 医薬品安全性監視計画，有効性に関する調査・試験の計画及びリスク最小化計画の一覧

5.1. 医薬品安全性監視計画の一覧

通常の医薬品安全性監視活動

副反応，文献・学会情報および外国措置報告等の収集，評価，分析に基づく安全対策の検討（および実行）

追加の医薬品安全性監視活動

5.2. 有効性に関する調査・試験の計画の一覧

5.3. リスク最小化計画の一覧

通常のリスク最小化活動

添付文書およびワクチン接種を受ける人へのガイドによる情報提供

追加のリスク最小化活動

参照

• RMP提出品目一覧

• ファイザー新型コロナウイルスワクチン医療従事者専用サイト
  • コミナティ筋注に係る医薬品リスク管理計画書